乙肝病毒如何改变基因，导致肝癌？

本月，国际权威杂志《cell》长文发表了复旦大学附属中山医院肝癌研究所关于乙肝病毒HBV相关肝细胞癌的重磅研究。

由于中国慢性乙肝的高流行率，2019年约85%的肝细胞癌患者是来自慢性乙肝人群。目前，基于高通量测序和癌症基因组图谱项目，揭示了肝细胞癌的遗传图谱，包括如TP53，CTNNB1，TERT启动子等在肝细胞癌中的驱动突变。然而，基因改变如何驱动乙肝病毒HBV相关肝细胞癌表型的仍然是一个未知事件。

针对这个问题，复旦大学附属中山医院的团队收集了来自我国的159例乙肝病毒HBV相关肝癌患者的肿瘤组织和非肿瘤组织。首次对这些肿瘤组织和匹配的非肿瘤组织进行了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组的多组学分析。配对组织的分析显示了关键信号通路的激活状态、肝脏特异性代谢重编程、临床和治疗相关的特异性特征。这些分析揭示了配对组织间代谢途径的改变，通过蛋白质组分析鉴定了与患者术后生存、肿瘤血栓、基因谱和肝特异性蛋白质组学相关属性并由此将入组病例分为三个亚组继续分析。结果显示有无血栓的肿瘤样本间的差异蛋白主要是细胞代谢酶和调节因子，这表明代谢的重新编程与肝细胞癌的侵袭性有关。这个分析筛选出了两个代谢酶PYCR2和ADH1A有可能作为肝细胞癌的潜在预后标志物。PYCR2在肝癌的高表达可能是肿瘤细胞应对因代谢增强而产生的过量氧化物，ADH1A在肝癌的低水平表达可能有利于肿瘤次级代谢途径而促进增殖。而且，这项工作发现了CTNNB1和TP53突变相关信号转导和代谢特征，突变的CTNNB1相关的ALDOA磷酸化可能促进糖降解和细胞增殖。此外，这项工作发现了乙肝病毒HBV蛋白和乙肝病毒HBV受体SLC10A1在肝癌组织中表达均下降。同时鉴定了马兜铃酸相关突变蛋白产物，表明含马兜铃酸的草药确实可能具有潜在致癌效应。

该项研究运用多组学数据深度剖析了乙肝病毒HBV相关肝细胞癌相关特征。这些数据提供了一个宝贵的数据资源，显著加深了对HBV相关肝细胞癌的认识：

1.分析了根据蛋白质组结果分组病人的生存情况，提出应据此分配特异的治疗策略。

2.确定了肝细胞癌中特异性的蛋白质组和代谢改变。

3.描绘了肝细胞癌中关键信号的代谢途径图谱。

4.发现CTNNB1突变相关的ALDOA磷酸化会促进肝癌细胞的增殖。

这项研究在提供了高质量的蛋白基因组资源以补充癌症基因组图谱数据的同时，提示了潜在应用于临床预后的指标，并提供了的潜在调控机制可能应用于临床实践。

参考文献：IntegratedProteogenomicCharacterizationofHBV-RelatedHepatocellularCarcinoma