浙大最新研究：CMZ@ER-NEs纳米技术有望逆转酒精性肝病

酒精性肝病(ALD)是一个全球性的卫生保健问题和社会经济问题，主要由长期和/或过量饮酒引起。如果不及时干预，ALD患者可能会出现一系列肝脏代谢和功能紊乱，包括肝脂肪变性、肝炎、纤维化，甚至肝硬化。

目前，戒酒和营养支持是ALD治疗的两个一般原则。然而，持续的过度饮酒是一种成瘾行为障碍，患者很难戒断。另一方面，营养支持并不能从根本上逆转持续大量饮酒造成的有机损害。肝移植挽救肝病病理阶段晚期患者的生命的选择，但肝切除和移植也同时面临着手术的高成本和侵入性以及可用移植供体短缺的挑战。所以到目前为止，还缺乏FDA批准的能够有效改善ALD的药物。

研究专家表示：“目前迫切需要一种新的治疗策略，能够在早期阶段有效地逆转ALD，从而避免疾病进展为难治性和不可逆的晚期状态”。

浙江大学医学院于2022年8月4号在《Biomaterials》（IF=15.304）杂志上发表了该团队的最新成果。在这项研究中，研究者通过使用抗氧化剂维生素E构建了内质网靶向小分子对十二烷基苯磺酰胺(p-DBSN)修饰的纳米乳剂（CMZ@ER-NEs），以装载和递送细胞色素P450家族2亚家族E成员1（CYP2E1）抑制剂氯甲巯咪唑(CMZ)到肝细胞的内质网，用于位点特异性抑制。结果显示，无论静脉注射还是口服，CMZ@ER-NEs对慢性酒精暴露都表现出显著的肝保护作用，并且没有脱靶的药物毒性。

在酒精消耗过程中，有毒代谢中间产物的不受限制的产生和积累导致了肝脏中大量的氧化应激，这是ALD的启动和维持的核心原因。肝实质细胞占肝体积的80%，主要负责乙醇的代谢和解毒，这也是酒精性肝损伤的主要受害者。CYP2E1是一种定位于光滑内质网的细胞色素P450单加氧酶，在肝实质细胞中被最大量发现。CYP2E1基因表达的上调加速了乙醇的氧化，导致乙醛和活性氧(ROS)的积累。乙醛具有高反应性和致癌性，通过共价结合破坏大分子的结构和功能。内质网定位的CYP2E1的活性与酒精诱导的肝损伤呈正相关，并在ALD的发病机制中起着重要的致病作用。

CYP2E1介导的信号通路导致酒精诱导的肝细胞损伤的机制图

多项证据表明，基因敲除或药理抑制CYP2E1可有效改善酒精介导的肝损伤，提示CYP2E1可能是ALD的潜在治疗靶点。CMZ是CYP2E1的一种选择性和有效的体内外抑制剂，可用于治疗急性酒精戒断性。然而，在使用CMZ治疗ALD时，为了避免药物脱靶进入其他器官或亚细胞结构引起的副作用(例如，进入大脑后可引起镇静和催眠作用)，需要合适的递送系统将CMZ装载和递送到肝脏，特别是肝实质细胞的内质网中。CMZ@ER-NEs纳米乳剂包含维生素E、CYP2E1抑制剂CMZ和内质网靶向分子p-DBSN。在准确定位的同时，抗氧化剂维生素E有效减少ROS的产生，CMZ抑制CYP2E1的活性，达到一举多得的治疗效果。

CMZ@ER-NEs的结构和内质网靶向作用模式示意图

在该研究中，CMZ@ER-NEs在治疗ALD小鼠模型中表现出了有效的高生物安全性和多种多样的给药途径。考虑到CYP2E1在生物活性中的广泛参与，研究者认为CMZ@ER-NEs可能作为治疗包括非酒精性脂肪肝、糖尿病和药物中毒等与CYP2E1相关疾病的有效手段。

CMZ@ER-NEs在体内逆转了酒精诱导的肝损伤

在文章的最后，研究者表示：“由CMZ@ER-NEs组成的纳米技术能够特异性抑制CYP2E1，限制ROS的产生，并消除了体内慢性酒精暴露引起的肝细胞损伤，该研究结果将为逆转ALD提供有力的治疗指导。”

责编：苏志强