刘启发教授：AML是否需要维持治疗？丨2021年中国血液病大会

为助力我国血液学医疗和科研水平的发展，进一步推动血液学进步，“中国医师协会第十五届血液科医师年会暨2021年中国血液病大会”于2021年7月23日-25日在大连召开。本次会议邀请到院士及国内权威专家就相关领域重大科学进展进行探讨，为血液学界同道带来触类旁通的启迪。本次会议上，南方医科大学血液病研究所所长刘启发教授以“AML诊疗新进展——需要维持治疗？”为题进行了演讲，医脉通将主要内容整理如下。

维持治疗在急性髓系白血病中的地位

白血病的治疗主要分诱导治疗和缓解后治疗两个阶段，后者包括巩固治疗和维持治疗两个环节。白血病缓解后维持治疗的目的是逐步减少甚至清除白血病细胞。对于急性髓系白血病（AML），在上个世纪末，由于没有很好的维持治疗药物，维持治疗疗效不佳，使人们对AML维持治疗产生了怀疑，但随着新型靶向药物及免疫药物的出现，AML维持治疗在近十年来引起了高度重视。

AML维持治疗在广义上包括抢先治疗和预防治疗：其中抢先治疗是指使用定量PCR等方法检测AML微小残留病（MRD），出现MRD+后进行化疗或靶向药物治疗；预防治疗则不考虑MRD状态；狭义上的维持治疗仅包含预防治疗。

AML维持治疗适合人群

在AML维持治疗的适合人群选择上，需要综合考虑患者的年龄、遗传学分层、MRD状态和巩固治疗方式等。在年龄上，目前没有证据表明维持治疗是否需要根据患者年龄分层展开，但是由于老年AML患者不能耐受较强的诱导及巩固治疗，因此其维持治疗显得比年轻人更加重要。在遗传学分层上，近几年临床研究的热点在于特定分子学亚型AML患者的维持治疗，因为靶向药物的毒副作用低，有利于提高患者对于维持治疗药物的耐受程度。在MRD状态上，MRD+被认为是具有临床指导意义的指标，众多文献及数据支持对MRD+的患者进行抢先治疗。在巩固治疗方式上，分为化疗后、移植后及靶向治疗后的维持治疗，刘启发教授表示在靶向药物治疗后更推荐进行维持治疗。

AML维持治疗策略

AML维持治疗的原则是低毒、有效、方便。AML传统方案（小剂量阿糖胞苷、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、干扰素、白介素-2等）由于毒性较大、有效性低、非特异性、无法明显改善总生存期（OS）等原因，没有被广泛应用于AML的维持治疗。近几年，新型药物及新方案在AML维持治疗策略中显现出其疗效优势。

一、去甲基化药物（HMA）及小分子靶向药物在AML维持治疗中已展示良好前景

在阿扎胞苷（AZA）用于AML化疗后维持治疗的RELAZA2研究中，共纳入198名患者，研究基于患者MRD状态进行抢先治疗，第1~7天每日给予AZA75mg/m2，每29天为一周期，共24周期。研究结果显示，MRD-患者与MRD+患者在无复发生存（RFS）和OS方面存在显著差异，AZA可延缓MRD+AML患者疾病复发。

在QUAZARAML-001研究中，55岁以上、首次接受治疗后获得缓解（CR/CRi）但不适合移植的AML患者接受口服CC-486（AZA口服制剂）维持治疗。CC-486给药方案为300mg，每日一次，共14天，每28天为一个周期。研究结果显示，与安慰剂对比，CC-486组患者OS及无病生存期（DFS）得到改善，CC-486组中位OS为24.7个月，中位DFS为10.3个月，而安慰剂组中位OS为14.8个月，中位DFS为4.8个月，CC-486组患者的中位OS较安慰剂组延长了近一年，且差异具有统计学意义。

在另一项临床研究中，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后AML患者接受重组人粒细胞集落刺激因子联合小剂量地西他滨（G-Dec）维持治疗，研究评估了患者的复发风险。研究结果显示，G-Dec组的2年累积复发率为15.0%，（95%CI，8.0%-22.1%），非G-Dec组为38.3%（95%CI，28.8%-47.9%），观察到自然杀伤细胞、CD8+T细胞和调节性T细胞数量增加。G-Dec维持治疗使allo-HSCT后AML患者的OS得到了显著改善，并有效降低了AML复发率。

二、FLT3抑制剂在FLT3-ITDAML患者维持获益已在多项临床研究中证实

索拉非尼（Sorafenib）、吉瑞替尼、米哚妥林（Midostaurin）等FLT3抑制剂的出现明显改善了FLT3-ITDAML患者的治疗情况，有效提高了患者的OS。

研究表明，年轻AML患者化疗后使用索拉非尼进行维持治疗，有利于降低AML复发率，但OS没有显著改善，五年随访结果显示，患者无事件生存（EFS）及RFS有显著改善，OS仍然没有显著改善。另一项对老年AML患者化疗后索拉非尼维持治疗的结果同样显示，化疗后索拉非尼维持治疗不能改善老年AML患者的OS和DFS。

而对于造血干细胞移植后FLT3-ITDAML患者，索拉非尼维持治疗显示出良好效果。多篇研究证实，当使用索拉非尼对造血干细胞移植后的FLT3-ITDAML患者进行维持治疗时，患者DFS和OS明显获益，该药已被写入我国及欧洲临床指南。

另外，FLT3抑制剂米哚妥林及吉瑞替尼在AML维持治疗的临床研究中均获得了良好结果，有助于降低移植后FLT3-ITDAML患者的复发风险。

三、BCL-2抑制剂维持治疗受到广泛关注

总结

刘启发教授最后总结道，AML维持治疗在近十年备受重视，目前AML维持治疗时间一般为2年，但仍缺乏相关的随机对照研究进行验证。对于不适合移植的老年AML患者，维持治疗可能是一个理想选择，能够较好的延长患者生存期。而对于具有预后不良生物学特征，或CR后未达到MRD-的AML患者，根据MRD状态进行抢先治疗可能能够获益。

近几年，HMA、FLT3抑制剂、Bcl-2抑制剂等新药在AML维持治疗中展现出良好应用前景。新型免疫治疗，如来那度胺、免疫检查点抑制剂、单克隆抗体、CAR-T等，可能是AML维持治疗的未来发展方向。

刘启发教授

主任医师，教授，博士生导师

南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长

南方医院血液科主任

亚太地区血液学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会感染学组组长

中国老年医学会血液学分会副会长

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会血液医师分会常委

广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员

广东省血液肿瘤首席专家

从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。

曾先后主持1项国家重点研发计划，3项863计划，9项国家自然科学包括重点项目1项和20余项省部级课题的研究。相关研究成果获国家科技进步二等奖1项、省部级科技成果一等奖2项和二等奖5项。

在国内外核心期刊发表论文200余篇包括：LancetOncol,JCO，PNAS,Blood和Leukemia等SCI期刊100余篇。