isei 日本干细胞：首次使用iPS细胞治疗开发重症心力衰竭的背后

从iPS细胞制作心脏肌肉的细胞，将其注入重症心力衰竭患者的心脏，以恢复心脏功能为目标的世界首次临床试验正在进行。为此，除了医学研究外，特殊针的开发、长距离输送试验等各种各样的挑战还在继续。

冈村勇(68岁)大约2年前被诊断出患有严重的心力衰竭。“走着走着就气喘吁吁，骑着自行车也很难受，完全喘不上气来。”“呼吸困难三天左右。冈村先生一年半前参加了将iPS细胞制成的心肌细胞注入心脏的临床试验。之后，心脏功能恢复，今年夏天的身体状况很好，几乎每个周末都会在祭典上享受乐趣。

■治疗心力衰竭只有填补心肌细胞

心力衰竭是指由于心肌梗塞等原因使心脏活动的肌肉细胞=心肌细胞的一部分死亡，导致心脏的收缩力(挤出血液的泵的作用)减弱，甚至导致死亡的疾病。也有治疗用的药物，但重症患者无法治愈，根治只有心脏移植，但心脏提供者很少。实际上，心肌细胞与其他肌肉细胞不同，一旦死亡，就不会在体内再次生成。为了治疗心力衰竭，需要人工修补靠自己无法再生的心肌细胞，增加心肌，恢复心脏的泵功能。

日本庆应大学名誉教授福田惠一等的研究小组，开发出了世界上第一个从能成为各种内脏器官细胞的iPS细胞中成功制造出心肌细胞，并将其大量注入患者心脏的方法——心肌补充疗法。注入的心肌细胞与原来的心脏肌肉相连生长，心肌增加，心脏恢复收缩力。

福田创立的医疗初创企业Heartseed公司，目前正在进行用人体调查安全性和有效性的临床试验。截至今年5月，在5名严重心力衰竭患者的心脏中移植(注入)了5000万个心肌细胞，经过病程观察期6个月的4人中有3人在各种数据上心脏功能有明显改善。福田医生解释说，被认为没有改善的1人，虽然由于没有移植心肌细胞的部位恶化导致整体数值不好，但在移植的部位有所改善。

该研究小组开发的方法的特征是收集1000个心肌细胞制成极小的团块“心肌球”。据悉，将心肌细胞在零散状态下移植到心脏，其中只有3%左右能够存活，但扎成块移植可以防止细胞死亡，存活率达到了20倍以上。

另外，心肌细胞移植后，有可能出现心律失常和癌症也是一个课题。研究小组花了16年多的时间开发出了制造高纯度心肌细胞的技术。虽然从iPS细胞中可以制造出身体各个部分的细胞，但由于其性质，即使想制造心肌细胞，也会生成成为其他内脏器官的细胞，如果在不跳动的细胞混合的状态下注入心脏，就会发生“心律失常”。

原本细胞根据种类的不同所需的营养也不同。研究小组的庆应大学远山周吾助教说，iPS细胞以葡萄糖和谷氨酰胺为营养，没有它就会死，而心肌细胞有乳酸就能活下去。现在是藤田医科大学东京尖端医疗研究中心副教授)于2016年在世界上首次发现。据说在培育和增加由iPS细胞制造的心肌细胞的阶段，在作为营养的“培养液”中不加入葡萄糖和谷氨酰胺，而是加入乳酸，未分化的iPS细胞逐渐消失，成功地制造出了纯度99%以上的心肌细胞。据此，降低了致癌的风险。

而且，在心肌细胞中，也开发出了只制造“心室”肌肉细胞，避免“心房”肌肉细胞等混入的技术，并且，通过减少变成心肌球死亡的细胞，可以减少心律失常。

今年5月，临床试验中的第5例进行了手术。负责这次手术的是东京女子医科大学医院心血管外科的新浪博教授。

在患者心脏进行15次特殊针刺、注入5000万个心肌细胞(5万个心肌球)的手术大约40分钟左右就完成了。虽然规定了6个月后收集正式的过程观察数据，但患者的状态稳定。

■什么是特殊针也没有开发出血的针？

为了世界上首次的临床试验，注入心肌球的针也有必要从头开始开发。Heartseed公司的机器开发负责人反复施行错误，编织出了三根一组的特殊针。参考用于治疗的针，目标是拔针后无出血，移植的心肌细胞不漏出。通常的注射针前端尖，切开组织，但开发的针前端圆，以扩张组织的方式进入，从针旁的孔中取出心肌细胞，拔针后组织恢复原状，孔被堵塞。

在7月举行的会议上，两家公司的负责人根据负责临床试验手术的医生的意见，就针的角度等进行了讨论。

铃木presion公司的负责人玉那霸健治先生

“在针上稳定地钻极小的孔很困难，但是利用我们公司多年积累的精密微细加工技术，多次重新审视加工方法和加工程序，反复试验，成功地制造出了高精度的产品。其实我的家人也因为心脏病做了心脏搭桥手术，亲眼目睹了疾病的痛苦，所以在这次世界首次的临床试验中，如果我们的技术能够拯救一个个患者的话，我会很高兴的。”

■长途运输的试验也在反复

现在的课题是极其敏感的心肌球能否经得起长距离的搬运。如果作为正式的治疗方法被批准的话，日本全国有可能使用心肌球，所以有必要决定运送方法的详细情况。据说在7月进行的运输试验中，冷藏保存(4度)移动了约450公里，确认了质量没有问题。

■临床试验进入新阶段

关于这个临床试验，今年7月，由于独立的安全性评价委员会承认安全性没有问题，福田等人计划将移植的心肌细胞的量增加到3倍的1亿5000万个，进行移植到新的5名重症心力衰竭患者的临床试验。据说之后，如果顺利的话，目标是在2027年被国家批准为治疗方法。

在这个临床试验中，从预先储存的、适合大多数人的类型的iPS细胞中制作心肌细胞进行移植。据悉，今后的目标也是从心脏病患者本人的血液等制成iPS细胞，再移植以此为基础制成的心肌细胞。而且，也在研究不是开胸手术，而是用导管给与心肌细胞的形式。

福田说:“很有可能拯救用以往的治疗方法无法拯救的患者。虽然连续发生了相当接近冒险的事情，但最终能得到这样的医疗，我感到无比高兴。他说:“无论如何都想让开发成功。”